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华人科学家发现经典癌基因Myc的新合作伙伴
发布时间:2017-02-22   点击次数:411次

华人科学家发现经典癌基因Myc的新合作伙伴

zui近,澳大利亚儿童癌症研究所的华人科学家Tao Liu带领研究团队在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项研究进展,他们发现了治疗一种神经母细胞瘤的新潜在靶点。

Myc癌蛋白通过调节其他癌基因的表达发挥促肿瘤形成作用。其靶基因启动子区域的Myc应答元件发生H3K79甲基化是Myc诱导转录激活的严格先决条件,而到目前为止DOT1L是已知的*一个能够催化H3K79发生甲基化的组蛋白甲基转移酶。研究人员对该分子是否参与了Myc介导的肿瘤形成和进展进行了研究。

在这项研究中,他们发现N-Myc通过与DOT1L基因的启动子结合能够上调DOT1L的mRNA和蛋白表达。利用shRNA敲低DOT1L的表达能够抑制N-Myc靶基因ODC1和E2F2的mRNA和蛋白表达。DOT1L可以与N-Myc蛋白的Myc Box II结构域结合,敲低DOT1L能够减少组蛋白H3K79的甲基化以及N-Myc蛋白与ODC1和E2F2基因启动子的结合,从而抑制神经母细胞瘤细胞的增殖。

研究人员还发现利用DOT1L小分子抑制剂SGC0946进行处理可以降低H3K79甲基化水平抑制MYCN增强型神经母细胞瘤细胞的增殖。研究人员还利用稳定表达多西环素诱导DOT1L shRNA的神经母细胞瘤细胞构建了异种移植小鼠模型,发现加入多西环素消除DOT1L表达之后能够显著抑制ODC1和E2F2的表达,抑制肿瘤进展并提高小鼠的生存率。

除此之外,他们还发现在人类神经母细胞瘤组织中DOT1L基因的高表达与MYCN,ODC1和E2F2这些基因的表达相关,还与病人的不良生存率独立相关。

总得来说,这些结果表明DOT1L是N-Myc介导靶基因转录激活和神经母细胞瘤发生的一个新的共作用因子,DOT1L抑制剂或可成为治疗MYCN增强型神经母细胞瘤的新药物。

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